Nació en Bilbao. Desde 1891 fue catedrático de griego en la Universidad de Salamanca y, a partir de 1901, rector de la misma hasta el fin de su vida, excepto durante la dictadura de Primo de Rivera.
En su juventud fue miembro del Partido Socialista. Una crisis personal en 1897 marcará su reflexión posterior sobre el sentido de la vida y la muerte, las dudas religiosas y el deseo de inmortalidad.

Ensayos

• En torno al casticismo (1895) y Por tierras de España y Portugal (1911) tratan de la esencia de lo español. La respuesta de Unamuno es que lo esencialmente español hay que buscarlo en la intrahistoria, es decir, la vida cotidiana de la gente.
• Vida de don Quijote y Sancho (1905)  y Del sentimiento trágico de la vida (1913), entre otros, plantean la contradicción de la existencia humana, que choca con la barrera de la muerte. La aceptación de la  religión tampoco es un consuelo, porque suscita un imposible acuerdo entre la razón, que niega la inmortalidad, y la fe, que la afirma.

Novelas

• Con Niebla (1914) lleva estas preocupaciones a un tipo de novela -que el autor denominó humorísticamente nivola- donde se han suprimido las descripciones y los ambientes y el diálogo tiene un papel fundamental. Niebla plantea el problema de la existencia y el de la relación del ser con su creador (en un momento de la obra, el protagonista de la misma habla con el autor).
• San Manuel Bueno, mártir (1930) novela con gran maestría y concisión el drama de la duda religiosa y el tema de la religión como consuelo, con la ayuda  de un preciso universo simbólico. Un cura, don Manuel, ha perdido la fe, pero en su afán por no hacer sufrir al pueblo sencillo lo oculta a sus feligreses, que lo tienen por un verdadero santo.

Estos mismos temas se encuentran en sus poemas de métrica tradicional: endecasílabos, heptasílabos, etc.